Inibitori dell’istone deacetilasi nella cura tumorale
I tumori rappresentano una delle malattie più frequenti dell’ultimo secolo e, con la crescita della loro incidenza nella popolazione, sta aumentando anche l’attenzione riposta nei metodi di cura.
Se la terapia classica contro un tumore si basa su chemioterapia e radioterapia, ad esse oggigiorno si è in grado di accostare un’altra tipologia terapeutica, conosciuta con il nome di target therapy.
Eziologia tumorale
L’eziologia tumorale è senza alcun dubbio considerata multifattoriale. La patogenesi delle neoplasie è riconducibile a mutazioni del DNA che incidono sulla crescita cellulare e sull’eventuale sviluppo di metastasi. Tali mutazioni non sono mai dovute ad un’unica causa: formazione di radicali liberi, errori causati durante la trascrizione, stile di vita e molti altri fattori ne sono diretti responsabili all’unanimità.
Target Therapy
Da circa due decenni la scienza ha iniziato a studiare una nuova classe di molecole terapeutiche, frutto di approfonditi studi di cinetica e dinamica farmacologica, oltre che da attente nozioni apprese sui bersagli biologici e sugli equilibri fisiologici che regolarizzano e guidano il nostro organismo.
Con target therapy si intende una “terapia mirata”, la quale non possiede un’azione generica nel nostro organismo ma è in grado di colpire precisi e definiti bersagli direttamente coinvolti nello sviluppo della patologia.
HDAC
Uno dei target individuati come potenziale bersaglio per la cura oncologica è l’istone deacetilasi.
Nel dettaglio, la trascrizione del DNA, step fondamentale per i processi moltiplicativi cellulari, risulta regolata da due enzimi la cui azione è antagonista: l’istone acetiltransferasi (HAT) e l’istone deacetilasi (HDAC).
Il primo si occupa di rendere il DNA disponibile alla replicazione, andando ad impedire il compattamento del DNA in cromatina (DNA legato a proteine conosciute con il nome di istoni); il secondo è il responsabile del suo grado di compattazione, che lo rende non accessibile agli enzimi trascrittivi.
Il progresso scientifico ha fatto sì che questi due processi fisiologici venissero studiati in maniera approfondita e che si notassero migliorie in seguito all’inibizione dell’azione proprio di questo secondo enzima (istone deacetilasi).
Inibitori HDAC
Gli inibitori di istone deacetilasi sono caratterizzati da una struttura chimica ricorrente che vede la presenza di un gruppo chelante unito ad una porzione molecolare voluminosa da un linker idrofobo.
L’azione di questa classe terapeutica si basa sulla loro capacità di mantenere per un tempo maggiore il DNA nella sua forma aperta. In tale modo si aumenta il tempo a disposizione da parte dei sistemi correttivi endogeni per riparare eventuali errori e danni in corso di trascrizione.
L’azione degli inibitori di HDAC si esplica a due livelli.
- Azione di HDACi tramite acetilazione diretta:
- porta alla destabilizzazione del fattore inducibile dall’ipossia (HIF-α), favorendone una sua degradazione e riducendone la produzione. Questo fattore gioca un ruolo fondamentale nell’angiogenesi, ossia nella rimodellazione del sistema circolatorio. Se ne vede una produzione eccessiva nelle masse tumorali;
- induce l’inattivazione di Stat3, ossia un oncogene che controlla numerosi fattori di crescita;
- causa l’inattivazione Myc, protooncogene che codifica per fattori di trascrizione, anch’esso altamente espresso in cellule cancerogene. Gli inibitori HDAC riescono a ridurne la stabilità proteica;
- riduce la trascrizione di MF-kB, fattore proteico di enorme importanza nella regolazione sia della fase iniziale che recidiva del tumore, e della metastasi.
- Azione di HDACi su percorsi di segnalazione chiave. Gli inibitori di istone deacetilasi possono bloccare alcuni percorsi chiave di autorinnovamento utilizzati dalle cellule staminali del cancro, ossia un piccolo sottoinsieme di cellule tumorali in grado di autorinnovarsi e differenziarsi.
Agiscono sulle seguenti linee:
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- Notch1: un gene umano coinvolto nella codifica di un recettore transmembrana che gioca un ruolo chiave nel controllare processi morfogenetici. Gli HDAC hanno la capacità di facilitare la degradazione di Notch1;
- β-catenina: subunità del complesso proteico della caderina. Tale complesso funge da agente di stabilizzazione del citoscheletro e da fattore di trascrizione. Gli HDAC sembrano portare un aumento dell’espressione di β-catenina, causandone una conseguente inibizione.
Efficacia
Dagli studi emerge che molte cellule tumorali sono in grado di sviluppare una sorta di resistenza a questa classe terapica; oltretutto tali molecole non risultano molto attive sui tumori solidi. Per tali ragioni, attualmente, questi composti vengono utilizzati come terapia di associazione con altri farmaci antitumorali e chemioterapici.
Da questa sinergia d’azione è emerso però un netto miglioramento dei quadri clinici nei pazienti trattati, riuscendo ad ottenere un’alta efficacia terapica e una riduzione degli effetti collaterali. Un HDACi può essere usato anche in associazione con la radioterapia. E’ stato infatti dimostrato che queste molecole migliorano la radiosensibilità delle cellule tumorali. Ad oggi questa possibile sinergia è ancora oggetto di studi approfonditi.
Fonti
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Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine, Twentieth Edition (Vol.1 & Vol.2).; 2018.
Haberland M, Montgomery RL, Olson EN. The many roles of histone deacetylases in development and physiology: Implications for disease and therapy. Nat Rev Genet. Published online 2009. doi:10.1038/nrg2485
Barneda-Zahonero B, Parra M. Histone deacetylases and cancer. Mol Oncol. Published online 2012. doi:10.1016/j.molonc.2012.07.003
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